A proteína viral gp120 liga-se preferencialmente aos receptores CD8+ dos linfócitos T, enquanto a proteína gp41 promove a fusão do envelope viral com a membrana celular, sendo este processo independente de correceptores como CCR5 e CXCR4.

Os reservatórios virais principais são estabelecidos em células T CD4+ de memória central e transitória, apresentando meia-vida de aproximadamente 44 meses mesmo sob terapia antirretroviral efetiva.

O DNA proviral é integrado ao genoma da célula hospedeira através da transcriptase reversa viral, processo que ocorre exclusivamente no núcleo celular e é inibido por proteínas celulares como APOBEC3G.

A depleção inicial de linfócitos T CD4+ ocorre principalmente no tecido linfoide associado ao pulmão, sendo rapidamente compensada por um aumento na produção tímica, que restaura os níveis de CD4+ mesmo durante a fase de latência clínica.

O tropismo viral é determinado pela expressão das proteínas Nef e Vif, que modulam a apresentação de antígenos via MHC-I e são responsáveis pela resistência aos inibidores de protease.