O Trypanosoma brucei gambiense, responsável pela forma oeste-africana da doença, apresenta um curso clínico agudo e fulminante, com rápida progressão para o estágio neurológico em questão de semanas.

A forma leste-africana, causada pelo Trypanosoma brucei rhodesiense, caracteriza-se por uma fase hemolinfática prolongada, com parasitemia ondulante devido à variação antigênica do parasita, podendo durar anos antes da invasão do sistema nervoso central.

A barreira hematoencefálica é atravessada pelos tripanossomos exclusivamente através de transporte paracelular, facilitado pela degradação das junções oclusivas pelas proteases do parasita, sem envolvimento de mecanismos de transcitose.

O mecanismo de evasão imune do parasita envolve a expressão sequencial de glicoproteínas variáveis de superfície (VSG), permitindo escape da resposta humoral do hospedeiro e contribuindo para a cronicidade da infecção.

A severidade dos sintomas neurológicos está diretamente correlacionada com a carga parasitária no líquor, sendo a quantificação dos tripanossomos no líquido cefalorraquidiano o principal marcador de progressão da doença no estágio encefalítico.